诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
【我们这十年@坐标中国】“掘速之极”，“煤海蛟龙”掘出能源保障线******
中新网北京10月9日电题：“掘速之极”，“煤海蛟龙”掘出能源保障线
记者 宋宇晟
一提起“煤矿采掘”，很多人脑海中很自然就会浮现出满脸煤灰的矿工形象。
但你或许想象不到，如今的煤矿工人不仅不需要出大力、流大汗的人力挖煤，还用上了我国完全拥有自主知识产权的“采掘神器”，只需要几位工人站在安全位置操作、按下几个按钮，机器就能自动采掘，工作量还达到了原来的3-4倍。
这件“采掘神器”是什么？
这里所说的“采掘神器”，指的是掘支运一体化快速掘进系统。根据不同地质条件配套，整个系统最长可达200多米，重量高达230多吨。
中国煤炭科工集团首席科学家、快速掘进系统总设计师王虹称之为“煤海蛟龙”。该系统由掘锚一体机、锚杆转载机、柔性连续运输系统和协同控制平台等部分组成。
其中，可伸缩的巨大的滚筒是它的利齿，负责挖掘；前方的旋转刀盘好似“巨龙”的舌头，把割下来的煤块源源不断地拨到嘴里，而龙的脊椎和顶部、侧面的龙爪负责支护，龙的身体则负责运输。
就这样，整个系统完成了从采掘到支护再到运输的一整套工作。
快速掘进系统。中国煤科供图为何能称为“煤海蛟龙”？
和今天的先进技术相比，传统掘进技术工序繁多，技术水平低，造成采掘比例严重失衡，每月平均进尺仅约180米，再加上工作面水、瓦斯、顶板、粉尘等严重威胁人员与装备的安全。
一直以来，国内外未形成掘进、支护、运输平行作业的掘进作业线，掘进更是成为煤炭安全绿色高效开采的短板。掘进、支护、运输不能平行作业，堪称“世界级难题”。
王虹直言，针对这样的问题，2012年，中国煤科便提出了“快速掘进”的构想。
2013年，第一代掘支运一体化快速掘进系统1.0同时也是世界首套快速掘进系统在神东煤炭集团投入工业性试验。2018年，第二代掘支运一体化快速掘进系统2.0，实现系统设备系列化和模块化，系统适用范围拓展到中等稳定围岩及较复杂地质条件。2020年，第三代智能掘支运一体化快速掘进系统3.0应用而生，可靠性、安全性和智能化进一步得到提升。
研发过程中，科研人员提出了“掘支运三位一体”掘进方法，将原本各自分离的掘进、支护、运输工作结合一体，成功开发了掘支运一体化快速掘进成套技术、工艺和装备，取得了完全拥有自主知识产权的多维度协同支护、大功率全宽截割、柔性连续运输等核心技术突破，首创“掘支运一体化快速掘进关键技术与装备”，实现了煤矿掘进由半机械化向完全机械化和自动化的重大技术变革。
这一技术与原有掘进方法相比，掘进速度提高2-3倍，作业人员减少2/3，有效缓解了采掘失衡。
掘锚一体机。中国煤科供图煤矿掘进“掘”出世界纪录
回顾历史，最早的煤炭开采工作，全部要靠人力去挖掘，靠的是肩扛、手抬；慢慢地开始采用风钻和炸药；到了现代，才实现机械辅助。陕煤集团黄陵二号煤矿总经理易瑞强坦言，虽然开采手段有所变化，但掘进效率和安全问题一直困扰着煤矿工人。
巷道掘进作为煤炭开采的先行基础工程，约占煤矿井下采掘工程量的70%-80%。而我国每年新掘巷道13000公里，位居世界第一，工程量巨大。
面对这样的工程量，掘支运一体化快速掘进系统的应用，不仅显著提高了煤巷掘进效率、降低了作业人数，还改善了掘进工作面环境，实现了高效捕尘、除尘，保障作业人员的职业健康。
同时，这项技术突破更“掘”出了世界纪录。2014年，在稳定围岩条件下，月最高进尺3088米，创造了大断面单巷掘进世界纪录，是煤矿平均掘进速度的10倍以上；2022年5月，在中等稳定围岩条件下，月最高进尺2086米，掘进效率提高3倍；2022年3月，在复杂围岩条件下，月最高进尺856米，掘进效率提高1.5倍。
以“中国创造”打造“中国速度”
王虹告诉记者，掘支运一体化快速掘进系统的应用，开启了煤巷掘进的全新模式，实现了我国巷道掘进技术与装备从“跟跑”到“并跑”再到目前“领跑”的转变。
2021年，掘支运一体化快速掘进系统入选“科创中国”先导技术榜，极大地促进了创新链和产业链的深度融合，以科技创新助力绿色矿山，以“中国创造”打造“中国速度”。
如今，掘支运一体化快速掘进系统已遍布在晋陕蒙等各大型煤企集团，并在不同地质条件下广泛推广应用。
作为我国能源安全的“压舱石”，煤炭当前仍是我国最主要的能源。先进的煤炭采掘技术，有效保障了我国煤炭资源稳定供应。今年以来，在全球能源供应偏紧背景下，我国持续做好煤炭增产保供工作，将能源的饭碗牢牢端在自己手中。
记者了解到，中国煤科太原研究院正在进行第四代智能掘支运一体化快速掘进系统4.0中的核心技术攻关，将全面提升快速掘进系统工艺与智能化技术水平，不断加速智慧矿山建设向“少人化、无人化”的目标迈进。(完)
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